Efrémova literárna tvorba nebola úplne nezámerná. Na srdci mu pri tom ležalo potlačenie vplyvu bludných učiteľov, ako boli Markion, Bardesanes a Mani, otec manicheizmu, ktorí vyučovali náboženský synkretizmus ovplyvnený iránskym mazdaizmom. Bardesanes napísal hymny, ktoré boli vlastne poučeniami vo veršoch a sprevádzali ich inverzné verše. Efrém ho napodobnil a vytvoril metrické homílie na recitáciu (memre) a didaktické hymny na spev (madraše). Týmto spôsobom mal trvalý vplyv na východnú liturgiu.

Životopis pôvodne a dôveryhodne opisuje črtu diakonovej náboženskej pedagogiky. „Keď svätý Efrém videl, že obyvatelia Edessy majú veľmi radi piesne, vytvoril protipól k hrám a tancom mladých ľudí. Založil spevácke zbory mníšok, ktoré učil piesne rozdelené do strof s inverzným veršom. Do týchto hymnov vkladal jemné myšlienky a duchovné poučenia o narodení Pána, jeho umučení, zmŕtvychvstaní a nanebovstúpení, ako aj o vyznávačoch, pokání a zosnulých. Panny sa zhromažďovali v nedeľu, na veľké sviatky a v deň mučeníkov; on stál uprostred nich ako otec a sprevádzal ich harfou. Rozdelil ich do zborov na striedavý spev a naučil ich rozličné hudobné melódie, takže sa okolo nich zhromaždilo celé mesto a ich protivníci odchádzali zahalení hanbou.“

Memre a Madraše sa líšia v tom, že jedny sú naratívne, druhé didaktické. Stáva sa, že básnik-diakon uvádza básne do dramatickej podoby so skutočne orientálnou slovesnou stopou. Necháva vystúpiť jednu osobu, dáva jej slovo a rozvíja dialóg medzi viacerými osobami – je to predchodca liturgickej mysterióznej hry v stredoveku. Rozhovor medzi ním a poslucháčmi, keď opisuje predstavenie Posledného súdu, nepokoj v otázkach, desivá presnosť v odpovediach – Vincent de Beauvais v 13. storočí to spomínal a Dante o tom nepochybne tiež vedel.

Máme biblické komentáre od Efréma, rozpravy o viere, o raji. Nájdeme v nich témy, ktoré si obľúbila sýrska teológia: panenské materstvo Márie, význam panenstva, Cirkev a viera ako návrat do raja. Či už Efrém komentuje Bibliu, polemizuje alebo káže, vždy čerpá z Biblie. Hymny na Máriu sú často parafrázami biblických pasáží, ako napríklad „Raduj sa, Mária, požehnaná medzi ženami“ (podľa Lk 1, 28).

S obľubou Efrém rozvíjanie témy viery a vnútorného života. Obraz vnútornosti vidí v troch kráľoch, ktorí sa klaňajú mlčky. Vieru spája s láskou a modlitbou. Dojatý ospevuje vnútornú modlitbu; podobne ako Panna Mária nesmie opustiť svoj príbytok. „Ticho a pokoj bdejú na jeho prahu.“

„Modlitba je zrkadlo pred tvojou tvárou.

Zachytáva sa v ňom tvoja krása a nádhera, Pane.

Zlý nemá žiaden prístup,

v opačnom prípade by chcel zanechať svoj odtlačok a svoju špinu. 

Zrkadlo zachytáva obraz toho, koho odzrkadľuje: 

Kiežby naše myšlienky nenapádali naše modlitby!

Kiež by sa odtlačili črty tvojej tváre,

aby zrkadlo zachytilo tvoju krásu.“

Modlitba ide ruka v ruke s pokáním, ktoré je pre Efréma základným životným postojom. Prirovnáva ho k útočiskám, kde starozákonní Židia hľadali ochranu, ale na rozdiel od nich tam kresťan musí prebývať do konca života. Pohľad na Posledný súd musí oživovať tento pocit: „Chceme, Pane, keď sme prišli k tvojim dverám, predstúpiť pred teba a nech sa potom na prahu objaví naše pokánie!“

Ale textoví flikri naň útočili, ako sa im zachcelo. Z pokánia urobili hrôzu. Masochizmus sa prejavuje v dekadentnej spiritualite. Len čo pokánie prestane byť živené prameňmi viery, stáva sa prízrakom, z ktorého hrozivých gest aj v modernej dobe ťažia podradní kazatelia. Psychoanalýza tu môže odkryť mnohé. Kým kritik sa zamýšľa nad tým, ktorý text je interpolovaný, psychológ skúma prečo.

Nadmerné rozšírenie prekladov a falzifikátov ukazuje, aký hlboký vplyv mal diakon Efrém. Jeho meno magneticky priťahovalo texty napodobňovateľov, ale tieto vsuvky nijako neobohatili pravý Efrémov odkaz. Ako hovorí Hieronym, Efrémova povesť bola taká veľká, že v niektorých kostoloch sa jeho diela verejne recitovali po čítaní Svätého písma. Grécke, latinské, arménske, gruzínske, slovanské, arabské a sýrsko-palestínske preklady poskytujú predstavu o geografickom rozsahu jeho vplyvu.

Efrémovo prebohaté teologické a lyrické dielo mu vynieslo prezývku „citara Svätého Ducha“. Jeho vplyv na byzantskú a sýrsku liturgiu pretrváva dodnes.